Cannabis terapeutica e diabete pro e controCannabis terapeutica e diabete: pro e contro

Il diabete è una delle principali malattie che gravano l’Italia e molti altri Paesi nel mondo.

  • Esperienze aneddotiche riportano che i pazienti trovino sollievo dalle ulcere del diabete con applicazioni topiche di estratti di Cannabis.
  • Evidenze scientifiche dimostrano che l’ingestione di Cannabis porti a prevenire nefropatieneuropatie e retinopatie causate dal diabete; l’utilizzo di Cannabis Medicinale è associato ad una ridotta necessità di insulina, e, in alcuni casi, anche alla sua completa interruzione.
  • Studi sul Sistema Endocannabinoide di pazienti obesi e con il diabete riportano che questo sistema risulti iperattivo rispetto a soggetti sani, e che stimolarlo utilizzando Cannabis ad alta % di THC possa portare ad un inserverimento dell’insulino-resistenza e all’aumento del peso.

Rimane quindi una tematica dibattuta e importante da capire: la Cannabis terapeutica può prevenire lo sviluppo del diabete, o diminuirne i sintomi, possibilmente eliminandoli del tutto? O, invece, ne peggiora il decorso e andrebbero quindi utilizzate strategie farmacologiche differenti?

 In questo articolo di Viola Brugnatelli si riportano gli ultimi aggiornamenti scientifici al riguardo. 

1. Cannabis: rende più o meno proni al diabete?

Per rispondere a questa domanda bisogna considerare la questione nella sua complessità. Sappiamo che il diabete è caratterizzato da iperglicemia causata:

  • Diabete I: da una mancata produzione di insulina (data dalla distruzione autoimmune delle Isole di Langerhans, che producono ormoni del pancreas)
  • Diabete II: da insulino-resistenza. L’obesità è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di insulino-resistenza e del diabete di tipo 2

La Cannabis è un medicinale composto da vari principi attivi oltre il THC, che funzionano anche in maniera molto differente da questa molecola.

Al momento nella comunità scientifica vi sono due principali maniere in cui viene affrontato l’utilizzo di Cannabis Medica nel diabete. Vediamo quali:

2. Le evidenze contro l’utilizzo di CM

2.1 Aumento dell’appetito

Generalmente i (come il THC) e gli endocannabinoidi (come l’AEA) che attivano i recettori centrali CB1 aumentano l’appetito e causano aumento ponderale negli animali studiati. (1)
Per questo motivo la Cannabis Medicinale viene utilizzata per aumentare l’appetito e l’assunzione di calorie in pazienti di cachessia o sottoposti a chemioterapie. Al contrario, però, questo effetto può creare delle problematiche per chi sta cercando di perdere peso (pazienti Diabete II).

Evidenze dimostrano che tale aumento dell’appetito è principalmente correlato a somministrazioni acute, ad alta % di THC, e non a dosaggi cronici di Cannabis (ad alta % di CBD), (2) ed avviene tramite l’interazione della Cannabis con diverse vie fisiologiche:

  • la stimolazione dei centri della omeostatica (bilancio energetico)
  • la stimolazione dei centri della fame edonistica (piacere del cibo)

Alcuni dibattono che il ruolo omeostatico del Sistema Endocannabinoide permetta di scatenare gli effetti nell’aumento di appetito e peso principalmente negli individui sottopeso. (12) Questa tesi é supportata dagli studi su cannabinoidi che agiscono in maniera opposta dal THC sul nostro corpo, con effetti anoressizzanti. (20)

La Cannabis abbassa i livelli di glucosio nel sangue, un effetto che può causare debolezza e vertigini in consumatori inesperti che utilizzano un dosaggio troppo elevato e che può causare attacchi ipoglicemici in pazienti che consumano insulina. Una volta che la concentrazione di glucosio nel sangue è bassa, anche questo sinergizza ad un aumento dell’appetito.

2.2 Iperattivazione del Sistema Endocannabinoide

Studi scientifici hanno identificato che l’iperattivazione dei recettori CB1 alla periferia del corpo viene osservata in soggetti obesi ed è correlata a lipogenesi, (processo che determina l’accumulo di grasso), steatosi epatica(accumulo di trigliceridi nel fegato) ed insulino-resistenza (tutti marker importanti nello sviluppo della sindrome metabolica). (3, 4, 5).

La stimolazione dei recettori CB1 può incrementare infiammazione associata alle patologie metaboliche come il diabete e contribuisce all’insorgere di obesità indotta da scorretta alimentazione, come evidenziato da studi sulla popolazione umana obesa, che indicano iperattivazione del Sistema Endocannabinoide periferico; pertanto si evidenzia che in condizioni come l’obesità sia importante inibire i recettori periferici CB1.

Queste considerazioni sono state evidenziate grazie alla molecola SR141716 o Rimonabant, confermando il ruolo del blocco ai recettori CB1 in una diminuzione del peso corporeo e dell’appetito.
Nei primi anni 2000 il Rimonabant è stato apprezzato per la sua efficacia nel ridurre il giro-vita e diminuire i fattori di rischio in pazienti obesi ad alto-rischio. (7) Il Rimonabant (RIO) ha dimostrato risultati promettenti nei trial clinici, inducendo perdita del peso e miglioramenti in molti fattori di rischio metabolici (minore circonferenza del giro vita, aumento di colesterolo “buono” e diminuzione dei livelli di trigliceridi). (31, 32)

Seguì un altro trial, il CRESCENDO trial, che testava RIO per la prevenzione di eventi cardiovascolari; fu però un trial che venne terminato di colpo perché la droga, bloccando i recettori CB1 anche centralmente (e non solo alla periferia del corpo) creava effetti collaterali neuropsichiatrici (depressione e ideazione di suicidio), crisi convulsive, quattro casi di sclerosi multipla e vari disordini cognitivi e motori. Il farmaco venne bocciato a pieni voti dalla Food and Drug Administration () nel 2007.  (33)

Questa molecola, ora ritirata dal mercato e utilizzata esclusivamente per ricerca biomedica, ha dunque evidenziato l’importanza fondamentale di utilizzare farmaci che possano legare esclusivamente i recettori CB1 periferici. Il blocco centrale, come tristemente rappresentato dalla casistica che ha portato al ritiro del medicinale, può portare ad una ampia serie di effetti collaterali non secondari. (6, 8)

The American Journal of Pathology 2012 180, 432-442
The American Journal of Pathology 2012 180, 432-442

Ad oggi il fatto che un’altra molecola antagonista (in grado di bloccare i recettori CB1 solo alla periferia del corpo) risulti positiva per ridurre il peso e migliorare i fattori di rischio metabolici in un modello animale di obesità, torna a dare speranza che modulare il Sistema Endocannabinoide possa tornare ad essere un’opzione praticabile per affrontare l’obesità. (16)

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3. Le evidenze a favore dell’utilizzo di CM

3.1 Minore incidenza di diabete e peso corporeo sano

Parecchi studi epidemiologici, osservando larghi gruppi di popolazione, hanno investigato se esista una possibile correlazione tra l’utilizzo di Cannabis e l’incidenza del diabete. Da queste evidenze sembrerebbe che chi utilizza Cannabis abbia meno rischi di sviluppare diabete.
Osservando ampi numeri di partecipanti si evince che nonostante un regolare consumo cronico di Cannabis sia associato ad un aumento dell’assorbimento calorico, l’indice di massa corporea non cambi (9) o risulti addirittura ridotto negli utilizzatori di Cannabis (10), dato che potrebbe essere correlato ad un ruolo inesplorato di altri cannabinoidi presenti nella CM che non interagiscono con i recettori CB1.

I risultati riportati dai ricercatori della University of , Los Angeles, hanno dimostrato che tra 10,896 adulti Americani, nonostante tutti i gruppi possedessero una storia familiare simile di diabete, gli attuali o passati consumatori di Cannabis dimostrano una diffusione minore di obesità, anche aggiustando le variabili sociali (gruppi etnici, livelli di attività fisica, età etc). (11)

Gli autori dello studio hanno concluso:

“Le nostre analisi dei dati NHANES (National Health And Nutrition Examination Survey) raccolti tra il 2005 e il 2010 dimostrano che i partecipanti che utilizzano Cannabis hanno una prevalenza di Diabete Mellito inferiore e minori probabilità di sviluppare questa patologia rispetto ai partecipanti che non la consumano” (11)

Gli studi statunitensi hanno trovato che l’utilizzo di Cannabis è associato positivamente con un indice di massa corporea più basso, una più piccola misura del girovita e superiori livelli di Colesterolo HDL, il cosiddetto “colesterolo buono”.

Similmente, studi osservazionali precedenti hanno scoperto che la diffusione dell’obesità nella popolazione generale è nettamente inferiore tra i consumatori di Cannabis rispetto ai non utilizzatori, e che, come confermato dai dati dell’Harvard Medical School, il giro-vita degli utilizzatori di Cannabis è più sottile rispetto ai non utilizzatori. (9,10,11)

Queste affermazioni e i dati pre-clinici sembrano contraddire l’associazione canonica della Cannabis con un aumento dell’appetito e quindi un maggiore introito calorico. Ma “la fame chimica” è scatenata dall’assunzione occasionale piuttosto che da quella cronica. La Cannabis, infatti, altera gli ormoni che regolano l’appetito (come la grelina) a livello epatico e a livello del tessuto adiposo, provocando un ampio spettro di effetti su glicemia e insulinemia.

Sappiamo che la Cannabis agisce sui recettori cannabinoidi 1 e 2 nel cervello, aumentando l’attività dell’adiponectina. Questo ormone aiuta a regolare lo zucchero nel sangue e controlla il peso corporeo, riducendo la tendenza verso il diabete.

Nonostante gli effetti stimolanti sull’appetito generati da una bassa glicemia e un’interferenza diretta sulla segnaletica leptina-grelina, la Cannabis è una pianta che svolge un ruolo importante sul peso corporeo e tessuto adiposo, plausibilmente proteggendo contro l’insorgenza del diabete. (12)

Nel Luglio del 2015 i ricercatori della Michigan State University hanno analizzato otto studi e trovato che il rischio di contrarre diabete nei consumatori di Cannabis è del 30% più basso rispetto ai non-consumatori. (13)

3.2 Insulina e glucosio circolanti più bassi

Due trials indipendenti tenutisi presso l’Harvard Medical School e il Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston hanno investigato le conseguenze del consumo di Cannabis sui livelli di insulina a digiuno e resistenza al glucosio e all’insulina in un largo campione di popolazione maschile e femminile adulta (4.657 partecipanti). (11)

Alti livelli di insulina a digiuno sono considerati un’evidenza di insensibilità all’insulina – ovvero l’incapacità del corpo di rispondere in maniera appropriata all’insulina, considerato un vero e proprio fattore di rischio per il pre-diabete.
Tra i partecipanti allo studio gli utilizzatori di Cannabis avevano livelli di insulina & glucosio circolante a digiuno il 16% più bassi rispetto ai non utilizzatori, e livelli di resistenza all’insulina inferiori del 17%.

Tali associazioni sono attenuate tra coloro che riportano di aver utilizzato la Cannabis almeno una volta, ma non nei trenta giorni precedenti allo studio, suggerendo che l’impatto del consumo di Cannabis sull’insulina e la resistenza all’insulina esistano principalmente durante periodi di utilizzo recente.

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3.3 Effetti della Cannabis sul pancreas

Somministrando estratti resinosi di Cannabis Medicinale a ratti obesi si verifica una riduzione del peso e un aumento del peso pancreatico, una misura che implica la protezione delle cellule β, cellule addette alla produzione di insulina. (14) Anche se la Cannabis contenente THC, nei giusti dosaggi, dimostra capacità immunosoppressive eccellenti, le sue caratteristiche psicoattive limitano l’utilità terapeutica di questa molecola. (17, 19)

Cruciali sono quindi stati gli studi che hanno dimostrato come il CBD eserciti effetti benefici poiché questa molecola è sicura e priva di effetti collaterali anche in dosaggi alti. Studi condotti su topi con Diabete di tipo 1 (diabete con insorgenza in giovane età), hanno dimostrato come un trattamento a base di CBD (la componente non-psicotropa della Cannabis) diminuisca i mediatori infiammatori nelle isole pancreatiche (come la cito china IL-12), e che ciò sia associato a migliori livelli di insulina e glucosio nel sangue. (15)

Gli effetti protettivi del CBD sono indotti da modificazioni qualitative delle isole pancreatiche (Isole di Langerhans), inibendo la distruzione specializzata delle isole, prevenendo futura degenerazione delle cellule deputate al rilascio di insulina. (16)

3.4 Sottoregolazione del Sistema Endocannabinoide

Nella popolazione obesa si osservano recettori CB2 meno funzionanti e sembrerebbe che cannabinoidi (come il THCV) in grado di attivarli possano annullare gli effetti infiammatori correlati con l’obesità, proteggendo dall’insorgenza di diabete. (20)
Dapprima uno studio nei roditori ha mostrato che l’attivazione endogena dei recettori CB-2, tramite 2-arachidonoilglicerolo (o 2-AG in breve), sia significativamente più bassa nel topo diabetico, suggerendo un ruolo della disfunzione del CB2 nella sindrome metabolica. (20)

Questi dati sono stati successivamente confermati da una pubblicazione molto recente da un docente di Cannabiscienza che ha osservato 501 bambini obesi in Italia e ha trovato una minore funzionalità dei recettori CB2. I bambini trattati con agonisti selettivi del CB2 (farmaci che attivano questi recettori) hanno mostrato un’inversione dello stato infiammatorio dovuto all’obesità. (18)

3.4.1 Il CBD e il Diabete: evidenze di prevenzione della patologia

Uno studio del 2006 pubblicato sul Journal of Autoimmunity ha riportato che iniezioni quotidiane di 5 mg/kg di CBD riducono significativamente l’incidenza di diabete ereditario (Tipo 1) nei topi. I ricercatori hanno evidenziato che in una popolazione di topi geneticamente diabetici (NOD, ovvero “diabete non obeso”) l’86% di roditori non trattati (il gruppo di controllo) ha sviluppato la patologia. In contrasto solo il 30% dei topi trattati con il CBD ha sviluppato il diabete. (16)

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Non solo l’incidenza del diabete era più bassa somministrando CBD, ma in generale l’inizio della patologia è avvenuto in maniera marcatamente più lenta, come confermato anche in uno studio indipendente.
I risultati hanno evidenziato anche miglioramenti delle manifestazioni della malattia, che nei topi trattati con CBD rimaneva in uno stadio latente del diabete o con solo alcuni sintomi iniziali  (15, 16)

Inoltre gli scienziati hanno riscontrato che in un modello di dieta ad alto contenuto di grassi, utilizzata per indurre il diabete di Tipo 2, tutti i topi di controllo hanno sviluppato il diabete in una media di 17 settimane, mentre la maggior parte dei topi trattati con il CBD è rimasta libera dal diabete fino alla 26esima settimana. (27, 28)

3.4.2 THCV per trattare il diabete

Il D9-THCV (tetraidrocannabivarina) è un minore presente nella pianta di Cannabis. Questa molecola sta acquisendo sempre più importanza e si è dimostrato che agisce come antagonista del recettore CB1attivandocontemporaneamente i recettori CB2. (21)

Questa sua duplice attività di antagonista CB1 e agonista CB2 è molto importante per  la regolazione metabolica, diminuendo l’appetito tramite il blocco di CB1 e diminuendo infiammazione e stress ossidativo tramite attivazione di CB2. 

Sappiamo che a dosi di soli 3 mg/kg di THCV questa sostanza, così come altre molecole antagoniste dei recettori CB1, riduce sia l’assunzione di cibo, sia il peso corporeo in topi a digiuno e non. Il THCV è una molecola considerata “ipofagica”. (21)

In uno studio del 2013 si è verificato l’effetto del THCV, un cannabinoide varinico, su topi obesi, evidenziando come la somministrazione di questo cannabinoide produca effetti benefici metabolici relativi al diabete, inclusa una riduzione dell’intolleranza al glucosio, aumento della spesa energetica, livelli di trigliceridi epatici migliorati e una migliore sensitività all’insulina. Gli autori hanno concluso:

Basati su questi dati possiamo suggerire che il THCV possa essere un utile trattamento per la sindrome metabolica ed il diabete di tipo 2, sia come trattamento unico che in congiunzione con terapie pre-esistenti. (22)

Nel 2016 sessantadue pazienti diabetici che non utilizzano insulina sono stati arruolati per un trial in doppio cieco che andava proprio a verificare gli effetti del CBD e del THCV. I risultati hanno confermato l’utilizzo del THCV come trattamento di prima linea per il controllo glicemico. (34)

4. Quali sintomi del diabete si possono trattare con la Cannabis Medicinale?

Vi è un corpo di evidenze robuste ad indicare che i cannabinoidi sono in grado di modificare il metabolismo energetico e la progressione del diabete, al contempo provvedendo sollievo da alcuni sintomi di chi ne soffre.

La maggior parte delle complicazioni diabetiche sono associate ad alterazioni patologiche nella vascolarizzazione; la complicazione macrovascolare più comune è l’arterosclerosi, che aumenta i rischi per infarto miocardico, infarto, e malattie periferiche delle arterie, mentre tra le complicazioni microvascolari si presentano principalmente in nefropatie (problemi legati ai reni), retinopatia (agli occhi) e neuropatie periferiche (dolore). Le complicazioni del diabete hanno un impatto fisico, emotivo ed economico tremendo, ed è una delle cause principali per insufficienza renale, amputazioni agli arti inferiori non dovute a traumi, e nuovi casi di cecità tra la popolazione adulta.

4.1 Cardiomiopatia

L’attivazione del sistema cannabinoide protegge contro l’attivazione della cascata pro-infiammatoria (ROS-MAPK), che gioca un ruolo chiave nello sviluppo della disfunzione cardiovascolare conseguente al diabete. (23, 24)
Recentemente, ricercatori degli Stati Uniti, Svizzera e Israele hanno riportato nel Journal of the American College of Cardiology che la somministrazione del CBD riduce i vari sintomi della cardiomiopatia diabetica in un modello murino di diabete tipo 1.

“Gli autori hanno concluso: questi risultati, alla luce della eccellente sicurezza e del profilo di tollerabilità del CBD negli esseri umani, suggeriscono con forza che il CBD potrebbe avere grande potenziale terapeutico nel trattamento delle complicazioni del diabete.ʺ (25)

4.2 Cecità

Nel marzo del 2006 sull’ American Journal of Pathology, i ricercatori del Medical College of Virginia hanno riportato che i ratti trattati con CBD per periodi da 1 a 4 settimane hanno dimostrato una significativa protezione dalla retinopatia diabetica, una delle principale cause di cecità negli adulti in età lavorativa. (26)

Gli effetti benefici della terapia con CBD sulle complicanze del diabete come la retinopatia, sono stati verificati da altri autori che hanno provato che il CBD riduce significativamente lo stress ossidativo e previene la morte delle cellule retiniche e la iper-permeabilità vascolare in modelli di retinopatia diabetica. (27, 28)

Inoltre il CBD esercita effetti antinfiammatori e neuroprotettivi nelle cellule microgliali nella retina. (29) Per i lettori interessati, il meccanismo ipotizzato con cui il CBD esercita un effetto protettivo sul danno retinico potrebbe essere legato all’inibizione della ricaptazione dell’adenosina. (30)

4.3 Nefropatia

Il CBD migliora i problemi renali in pazienti con avanzata nefropatia diabetica; questi effetti sono probabilmente riscontrabili anche con altri attivatori non psicotropi del CB2, come il THCV e il β-Cariofillene (terpene e primo cannabinoide alimentare scoperto).

5. Conclusioni

Evidenze epidemiologiche suggeriscono che esista un effetto neutrale o addirittura positivo tra il consumo di Cannabis e il diabete.
Un piccolo numero di trial clinici su pazienti evidenziano effetti benefici di alcuni cannabinoidi per controllare glicemia, dolore e altri sintomi associati al diabete.

Basandosi sulla ricerca pre-clinica esistente in questo momento, vi è speranza sull’utilizzo del CBD e del THCV, su altri agenti bloccanti dei recettori CB1 periferici, su agenti agonisti (attivatori) dei recettori CB2 e probabilmente anche GPR55 e GPR119.

Anche se è evidente la necessità di più studi in questo settore per poter trarre delle conclusioni nette, è comunque chiaro che questa potrebbe risultare come una nuova e interessante area di utilizzo della Cannabis Medica.

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Cannabis terapeutica e diabete pro e contro
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